自體免疫療法 啟動免疫大軍殺死癌細胞

作者：黃維玲 │ 攝影：張智傑
出處：2016年5月號《遠見雜誌》 《遠見雜誌》第359期　瀏覽數：1,650+

 

     癌症，令人聞之色變的疾病。隨著醫學的進步，癌症雖不再是絕症的同義詞，然而癌細胞狡詐難測，給病患帶來如影隨行的恐懼，一旦癌細胞轉移，更是形同再度被判死刑。

     所幸，對一些幸運的病患來說，奇蹟已經出現，包括美國前總統卡特。

     去年8月，高齡91歲的卡特宣布，他罹患了末期的黑色素癌，一種惡性度高的皮膚癌，而且癌細胞已經轉移到肝臟和腦部。

     就在人們以為下次聽到卡特的消息可能就是他的死訊時，12月初，卡特竟然發出聲明：「我最近一次的腦部斷層掃描顯示，原有的癌細胞已消失無蹤，也沒有出現新的癌細胞。」到了今年3月初，卡特又公開宣布，醫生說他不用再接受治療，因為他的腫瘤已經消失整整三個月，未來只需定期追蹤即可。

     癌細胞轉移到腦部的老人家也治得好？這奇蹟的背後，是醫學界多年的努力。卡特所接受的治療，除了傳統的手術、放射線之外，更重要的是結合了「癌症自體免疫療法」（Cancer Immunotherapy）。

     癌症免疫療法在2013年登上美國《科學雜誌》（Science）封面，被視為當年度最大的科學突破。「這是史上第一次，我們認為有可能治癒癌症或把它轉成慢性疾病。紐約西奈山醫學院腫瘤學教授米拉德（Miriam Merad）說。

     過去傳統的癌症療法都是仰賴手術或放射線等外力，在治療的同時，也摧毀了健康細胞，讓病患體力喪盡，虛弱不已。

服藥、靜脈注射 強化免疫

     反觀自體免疫療法則不直接對付癌細胞，而是以服藥或靜脈注射，加強訓練人體的免疫細胞，讓它們學會聰明地辨識出外敵，切實執行摧毀任務，同時不會濫殺無辜。

人體天生具有免疫力，能打敗細菌和病毒。問題在於，由於癌細胞是健康細胞突變產生的，因此常被身體內建的防禦系統誤以為是「自己人」，任其坐大，等到患者察覺有異，往往為時已晚。這就是為什麼有些腫瘤能偷偷長到十幾公分大小才被發現的原因。

     但這不代表免疫系統對癌細胞完全沒輒。研究人員從切開的腫瘤發現，人體內的免疫細胞，的確有能力殺掉癌細胞，只是腳步趕不上癌細胞增生的速度。

     這個問題一直到美國癌症研究所的羅森伯格（Steven A. Rosenberg）找到方法強化免疫細胞（即T細胞）的殺敵效率，減緩腫瘤成長速度，才出現突破。不過，這方法的效果只有20％到30％。

     到了1996年，加州大學柏克萊分校的艾利森（James Allison）研究出訓練T細胞辨認、攻擊癌細胞的方法，堪稱人類癌症治療技術的大躍進。

     T細胞上有一種分子，稱之為免疫檢查點（immune checkpoint），它會在偵測到入侵者時發出訊息。而很多癌細胞可以狡猾地騙過免疫檢查點分子，阻礙訊息發出。艾利森使用免疫檢查點抑制劑，成功讓癌細胞現形，T細胞因而可以毫無顧忌消滅敵軍，同時不會危及正常細胞。

     同一時期，日本京都大學本庶佑教授的研究貢獻也不遑多讓。他發現T細胞表面有種剎車因子，叫做PD-1，會抑制T細胞過度反應。而癌細胞常陰險地跟PD-1結合，關閉免疫系統，躲過攻擊。本庶佑因此利用PD-1抑制劑，成功鬆開剎車，活化T細胞的攻擊力。

     拜這兩項研究之賜，癌症免疫療法開始起飛，成了癌症治療顯學，光是美國目前就有3400個臨床試驗正在進行；十幾年來更有不少藥廠投入新藥研發。

     治療卡特的藥Keytruda，是美國食品藥品管理局（FDA）2014年核准的黑色素癌用藥。換句話說，卡特的病在前幾年，醫生也無計可施了。

 根據「全球及美國癌症免疫療法市場分析報告」預測，到了2020年，癌症免疫療法將為生物製藥業帶來800億美元以上的驚人營收。

未來十年 六成治癌就靠它

     未來十年，60％的癌症治療將以免疫療法為主，換句話說，一度備受質疑的癌症免疫療法未來將是癌症治療的骨幹，也將成為史上價值最高的新藥物，讓目前的記錄保持者，降血脂的Statin類藥物相形失色。

     儘管如此，目前通過FDA核准的免疫療法用藥只有五種，大部分病患可能的救星都還在臨床試驗階段。然而，哪些病人能夠接受臨床試驗？對於這點，研究人員、藥廠、政府監督單位各有立場，牽涉到的問題錯綜複雜。

     首先，免疫療法是一種極為個別化的治療。美國臨床腫瘤醫學會醫務長希斯季希（Richard Schilsky）舉例說，「以前，你有肺癌，可以去找專門針對晚期肺癌病患的臨床試驗。」現在，光是晚期肺癌還不夠，你還得是ALK基因突變的晚期肺腺癌才有機會。這使得病人幾乎無從找到合適的臨床試驗。

     再則，臨床試驗的本意，其實是要回答科學上的問題，而非提供試驗對象立即的療效，因此挑選試驗對象的標準非常嚴苛：你必須剛好要有某種疾病、病情要剛好在某種階段，而且要出現某種症狀。

     即使符合資格，還要面對另一個殘酷的現實：在試驗期間，如果你無法持續符合嚴格的標準曲線，就可能半途遭到淘汰。

     此外，臨床試驗的花費驚人，一個病人一年需10到20萬美元，必須仰賴政府補助或是藥廠贊助。雖然這些費用遠低於只能讓病人多活幾個月的傳統癌症用藥，但仍無法應付龐大病患的需求。至今，只有2％到3％病患得到臨床試驗的機會。

     病人還要有心理準備：對別人有效的藥，對自己卻可能毫無作用；有時候還可能出現醫生料想不到的副作用，甚至因為毒性太強讓病情惡化。

這正是免疫療法研究目前亟待突破的關卡：為什麼同樣的藥，可以讓卡特的轉移性黑色素腫瘤奇蹟地消失，對另一個病人卻完全沒效？

針對實體腫瘤 成效仍有限

     過去十多年，免疫療法對轉移性黑色素細胞癌（皮膚癌）、腎臟癌的療效最為顯著，甚至可能完全治癒。而針對肺癌、腦癌、腎臟癌、膀胱癌、頭頸癌、腎臟癌、大腸癌、攝護腺癌也陸續傳出好消息。

     然而，對實體腫瘤（solid tumor）卻成效有限，為什麼？這是另一個謎題。

     根據統計，每年全球有高達1400萬人罹癌，820萬人死於癌症。也就是說，每四秒鐘，就有一人死於癌症。如果癌症治療研究再不出現重大突破，到了2030年，每年罹癌人數會增加到2170萬人，癌症死亡人數會是1300萬人。

     在這個令人期待又焦急的關鍵時刻，有個意想不到的人登高一呼，投入抗癌研究的志業。

     4月13日，Napster創辦人、曾任臉書第一任總裁的矽谷創業奇才西恩帕克（Sean Parker）宣布，將捐出2.5億美元，成立帕克機構（Parker Institute），加速發展癌症免疫療法。

     帕克不只出錢，還親自網羅該領域的六位頂尖科學家組成委員會，集合他們所領導的六個研究中心，40多個實驗室、300多位研究人員之力，在委員會的統合指揮下，決定研究方向。

     「這好像到各大足球隊，挑出最頂尖的球員，然後說，我要給你們錢，讓你們做最擅長的事，」美國癌症協會醫務長博利（Otis Brawley）如此形容。

     這是醫學界前所未見的牽手大團結。未來，這些科學家將把個人榮耀放一邊，以合作代替競爭。此外，這筆經費也將幫助更多病患獲得臨床試驗的機會。

     免疫療法是1940年代化療出現以來，最有希望的癌症療法。人類還要等多久才能治癒癌症，仍在未定之天。

    但在科學家的通力合作下，希望不久的將來，我們至少能夠把癌症轉為慢性病，讓「聞癌色變」成為歷史。

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